少有風氣，涉獵文史，家雖貴戚，而居服簡素。初為祕書郎，著作並名家年少，惠開意趣與人多不同，比肩或三年不共語。外祖光祿大夫沛郡劉成戒之曰：「汝恩戚家子，當應將迎時俗，緝外內之歡。如汝自業，將無小傷多異，以取天下之疾患邪？」惠開曰：「人間宜相緝和，甚如慈旨。但不幸耿介，恥見作凡人，畫龍未成，故遂至於多忤耳。」轉太子舍人。與汝南周朗同官友善，以偏奇相尚。轉尚書水部郎，始興王濬征北府主簿，南徐州治中從事史，徙汝陰王友，又為南徐州別駕，中書侍郎，江夏王義恭大將軍大司馬從事中郎。
孝建元年，自太子中庶子轉黃門侍郎，與侍中何偃爭積射將軍徐沖之事。偃任遇甚隆，惠開不為之屈，偃怒，使門下推彈之。惠開乃上表解職曰：「陛下未照臣愚，故引參近侍。臣以職事非長，故委能何偃，凡諸當否，不敢參議。竊見積射將軍徐沖之為偃命所黜，臣愚懷謂有可申，故聊設微異。偃恃恩使貴，欲使人靡二情，便訶脅主者，手定文案，割落臣議，專載己辭。雖天照廣臨，竟未見察臣理，違顏咫尺，致茲壅濫，則臣之受劾，蓋何足悲。但不順侍中，臣有其咎，當而行之，不知何過。且議之不允，未有彈科，省心揆天，了知在宥。臣不能謝愆右職，改意重臣，刺骨鑠金，將在朝夕，乞解所忝，保拙私庭。」時偃寵方隆，由此忤旨，別敕有司以屬疾多，免惠開官。思話素恭謹，操行與惠開不同，常以其峻異，每加嫌責。及見惠開自解表，自歎曰：「兒子不幸與周朗周旋，理應如此。」杖之二百。尋重除中庶子。
丁父艱，居喪有孝性，家素事佛，凡為父起四寺，南岸南岡下，名曰禪岡寺，曲阿舊鄉宅，名曰禪鄉寺，京口墓亭，名曰禪亭寺，所封封陽縣，名曰禪封寺。謂國僚曰：「封秩蓋鮮，而兄弟甚多，若使全關一人，則在我所讓。若使人人等分，又事可悲恥。寺眾既立，自宜悉供僧眾。」由此國秩不復下均。服除，除司徒左長史。大明二年，出為海陵王休茂北中郎長史、寧朔將軍、襄陽太守，行雍州州府事。善於為政，威行禁止。襲封封陽縣侯。還為新安王子鸞冠軍長史，行吳郡事。惠開妹當適桂陽王休範，女又當適世祖子，發遣之資，應須 二千萬。乃以為豫章內史，聽其肆意聚納，由是在郡著貪暴之聲。入為尚書吏部郎，不拜，徙御史中丞。世祖與劉秀之詔曰：「今以蕭惠開為憲司，冀當稱職。但一往服領，已自殊有所震。」及在任，百僚畏憚之。八年，入為侍中。詔曰：「惠開前在憲司，奉法直繩，不阿權戚，朕甚嘉之。可更授御史中丞。」母憂去職。
起為持節、督青冀二州諸軍事、輔國將軍、青冀二州刺史，不行。改督益寧二州刺史，持節、將軍如故。惠開素有大志，至蜀，欲廣樹經略，善於述事，對賓僚及士人說收牂柯、越嶲以為內地，綏討蠻、濮，闢地徵租，聞其言者，以為大功可立。太宗即位，進號冠軍將軍，又進平西將軍，改督為都督。晉安王子勛反，惠開乃集將佐謂之曰：「湘東太祖之昭，晉安世祖之穆，其於當璧，並無不可。但景和雖昏，本是世祖之嗣，不任社稷，其次猶多。吾奉武、文之靈，兼荷世祖之眷，今便當投袂萬里，推奉九江。」乃遣巴郡太守費欣壽領二千人東下，為巴東人任叔兒起義所邀，欣壽敗沒，陝口道不復通。更遣州治中程法度領三千人步出梁州，又為氐賊楊僧嗣所斷。
先是惠開為治，多任刑誅，蜀土咸懷猜怨。及聞欣壽沒，法度又不得前，晉原一郡遂反，於是諸郡悉應之，並來圍城。城內東兵不過二千，凡蜀人惠開疑之，皆悉遣出。子勛尋平，蜀人並欲屠城，以望厚賞。惠開每遣軍出戰，未嘗不捷，前後所摧破殺傷不可勝計。外眾逾合，勝兵者十餘萬人。時天下已平，太宗以蜀土險遠，赦其誅責，遣惠開弟惠基步道使蜀，具宣朝旨。惠基既至涪，而蜀人志在屠城，不欲使王命遠達，遏留惠基不聽進。惠基率部曲破其渠帥馬興懷等，然後得前。惠開奉旨歸順，城圍得解。
時太宗遣惠開宗人寶首水路慰勞益州，寶首欲以平蜀為功，更獎說蜀人，於是處處蜂起，凡諸離散者，一時還合。渠帥趙燕、句文章等，與寶首屯軍于上，去成都六十里，眾號二十萬人。惠開欲遣擊之，將佐咸曰：「攻破蜀賊，誠不為難。但慰勞使至，未獲奉受，而遣兵相距，何以自明本心。」惠開曰：「今水陸四斷，表啟路絕，寶首或相誣陷，謂我不奉朝旨。我之欲戰，本在通使，使若得通，則誠心達矣。」乃作啟事，具陳事情，使腹心二人帶啟，戒之曰：「須賊破路開，便躍馬馳去。」遣宋寧太守蕭惠訓、別駕費欣業萬兵並進，與戰，大破之，生禽寶首，囚於成都縣獄。所遣使至，上使執送寶首，除惠開晉平王休祐驃騎長史、南郡太守。不拜。泰始四年，還至京師。
初，惠開府錄事參軍到希微負蜀人債將百萬，為責主所制，未得俱還。惠開與希微共事不厚，以為隨其同上，不能攜接得還，意恥之，廄中凡有馬六十匹，悉以乞希微償責，其意趣不常皆如是。先劉瑀為益州，張悅代之，瑀去任，凡所攜將佐有不樂反者，必逼制將還，語人曰：「隨我上，豈可為張悅作西門客邪。」惠開自蜀還，資財二千餘萬，悉散施道路，一無所留。
五年，又除桂陽王休範征北長史、南東海太守。其年，會稽太守蔡興宗之郡，而惠開自京口請假還都，相逢於曲阿。惠開先與興宗名位略同，又經情款，自以負釁摧屈，慮興宗不能詣己，戒勒部下：「蔡會稽部伍若借問，慎不得答。」惠開素嚴，自下莫敢違犯。興宗見惠開舟力甚盛，不知為誰，遣人歷舫訊，惠開有舫十餘，事力二三百人，皆低頭直去，無一人答者。
復為晉平王休祐驃騎長史，太守如故。六年，除少府，加給事中。惠開素剛，至是益不得志，寺內所住齋前，有嚮種花草甚美，惠開悉剗除，列種白楊樹。每謂人曰：「人生不得行胸懷，雖壽百歲，猶為夭也。」發病歐血，吐如肝胏者甚多。除巴陵王休若征西長史、寧朔將軍、南郡太守，未拜，七年卒，時年四十九。子叡嗣，齊受禪，國除。
琰少為太祖所知，見遇與琅邪王景文相埒。初為江夏王義恭征北行參軍，始興王濬後軍主簿，出為鄱陽、晉熙太守，豫州治中從事史，廬陵內史。臧質反，棄郡奔北皖。琰性有計數，欲進退保全，故不還都邑。事平，坐繫尚方，頃之被宥。除海陵王國郎中令，不拜。臨海王子頊為冠軍將軍、吳興太守，以琰為錄事參軍，行郡事。復為豫州別駕，太宰戶曹屬，丹陽丞，尚書左丞，少府，尋陽王子房冠軍司馬，行南豫州，隨府轉右軍司馬，又徙巴陵王休若左軍司馬。
前廢帝永光元年，除黃門侍郎，出為山陽王休祐右軍長史、南梁郡太守。休祐入朝，琰仍行府州事。太宗泰始元年，以休祐為荊州，欲以吏部郎張岱為豫州刺史。會晉安王子勛反，即以琰督豫司二州南豫州之梁郡諸軍事、建武將軍、豫州刺史，以西汝陰太守龐道隆為琰長史，殿中將軍劉順為司馬。順勸琰同子勛。琰家累在京邑，意欲奉順，而土人前右軍參軍杜叔寶、前陳南頓二郡太守皇甫道烈、道烈從弟前馬頭太守景度、前汝南潁川二郡太守龐天生、前睢陽令夏侯季子等，並勸琰同逆。琰素無部曲，門義不過數人，無以自立，受制於叔寶等。太宗遣冗從僕射柳倫領軍助，驃騎大將軍山陽王休祐又遣中兵參軍鄭瑗說琰令還。二人至，即與叔寶合。叔寶者，杜坦之子，既土豪鄉望，內外諸軍事並專之。
弋陽太守卜天生據郡同逆，斷梁州獻馬得百餘匹。邊城令宿僧護起義斬天生，傳首京邑，太宗嘉之，以為龍驤將軍，封建興縣侯，食邑三百戶。時綏戎將軍、汝南新蔡二郡太守周矜起義於懸瓠，收兵得千餘人。袁顗遣信誘矜司馬汝南人常珍奇，以金鈴為信，珍奇即日斬矜，送首詣顗，顗以珍奇為汝南、新蔡二郡太守。太宗追贈矜本官，以義陽內史龐孟虯為司州刺史，領隨郡太守，孟虯不受命，起兵同子勛。子勛召孟虯出尋陽，而以孟虯子定光行義陽郡事。
太宗知琰逼迫土人，事不獲已，猶欲羇縻之。以琰兄前中書郎瑗為司徒右長史，子邈為山陽王休祐驃騎參軍。子勛遣使以琰為輔國將軍、梁郡太守，後又加豫州，假節督南豫數郡。杜叔寶求琰上佐，龐道隆慮其為禍，乃請奉表使尋陽，琰即以叔寶為長史、梁郡太守。休祐步入朝，家內猶分停壽陽，琰資給供贍，事盡豐厚。
二年正月，太宗遣輔國將軍劉勉率寧朔將軍呂安國西討，休祐出鎮歷陽，為諸軍總統。時徐州刺史薛安都亦據彭城反，募能生禽琰、安都，封千戶縣侯，賜布絹各二千匹。二月，勉進軍小峴。初，合肥戍主、南汝陰太守薛元寶委郡奔子勛，前太守朱輔之據城歸順，琰遣攻輔之，輔之敗走。琰以前右軍參軍裴季為南汝陰太守，季又歸順，太宗即而授之。琰所用象縣令許道蓮亦率二百人歸降，太宗以為馬頭太守。三月，上又遣寧朔將軍劉懷珍、段僧愛、龍驤將軍姜產之馬步三軍助勉討琰。義軍主黃回募江西楚人千餘，斬子勛所置馬頭太守王廣元，以回為龍驤將軍。淮西人前奉朝請鄭墨率子弟部曲及淮右郡起義於陳郡城，有眾一萬，太宗以為司州刺史，後虜寇淮西，戰敗見殺，追贈冠軍將軍。
是月，劉順、柳倫、皇甫道烈、龐天生等馬步八千人，東據宛唐，去壽陽三百里。勉率眾軍並進，去順數里立營。在道遇雨，旦始至，壘塹未立，順欲擊之。時琰所遣諸軍並受節度，而以皇甫道烈、土豪柳倫，臺之所遣，順本卑微，不宜統督，唯二軍不受命，至是道烈、倫不同，順不能獨進，乃止。既而勉營壘漸立，不可復攻，因相持守。四月，勉錄事參軍王起、前部賊曹參軍甄澹等五人委勉奔順，順因此出軍攻勉。順幢主樊僧整與臺馬軍主驃騎中兵參軍段僧愛交槊鬥，僧整刺僧愛，殺之，追贈屯騎校尉。僧愛勇冠三軍，軍中並懼。太宗又遣太尉司馬垣閎率軍來會，步兵校尉龐沈之助裴季戍合肥。初，淮南人周伯符說休祐求起義兵，休祐不許，固請，乃遣之。杖策單行，至安豐，收得八百餘人，於淮西為遊兵。珍奇所置弋陽太守郭確遣將軍郭慈孫擊伯符於金丘，琰又遣中兵參軍杜叔寶助之。慈孫等為伯符所敗，並投水死。太宗以伯符為驃騎參軍。
叔寶本謂臺軍停住歷陽不辦進，順等至，無不瓦解，唯齎一月日糧。既與勉相持，軍食盡，報叔寶送食，叔寶乃發車千五百乘載米餉順，自以五千精兵防送之。勉聞之，軍副呂安國曰：「劉順精甲八千，而我眾不能居半，相持既久，強弱勢殊，苟復推遷，則無以自立，所賴在彼糧將竭，我食有餘耳。若使叔寶米至，非唯難可復圖，我亦不能持久。今唯有間道襲其米車，出彼不意，若能制之，將不戰走矣。」勉以為然，乃以疲弱守營，簡選千百精手，配安國及軍主黃回等，間路出順後，於橫塘抄之。安國始行，計叔寶尋至，止齎二日熟食，食盡，叔寶不至，將士並欲還。安國曰：「卿等旦已一食，今晚米車不容不至。若其不至，夜去不晚。」叔寶果至，以米車為函箱陣，叔寶於外為遊軍，幢主楊仲懷領五百人居前，與安國、回等相會。仲懷部曲並欲退就叔寶，并力擊安國。仲懷曰：「賊至不擊，復欲何待？且統軍在後，政三二里間，比吾交手，何憂不至。」即便前戰，回所領並淮南楚子，天下精兵，眾力既倍，合戰，便破之，於陣殺仲懷，仲懷所領五百人死盡。叔寶至，而仲懷及士卒伏尸蔽野，回等欲乘勝擊之，安國曰：「彼將自走，不假復擊。」退軍三十里止宿，夜遣騎參候，叔寶果棄米車奔走。安國即復夜往，燒米車，驅牛二千餘頭而還。劉順聞米車見燒，叔寶又走，五月一日夜，眾潰，奔還壽陽，仍走淮西就常珍奇。勉於是方軌而進。
休祐與琰書曰：「君本文弱，素無武榦，是遠近所悉，且名器清顯，不應復有分外希覬。近者之事，當是劫於凶豎，不能守節。今大軍長驅，已造城下，勢孤援絕，禍敗交至，顧昔情款，猶有惻然。聖上垂天地之仁，開不世之澤，好生惡殺，遐邇所聞。顧琛、王曇生等皆軍敗迸走，披草乞活，尚蒙恩恕，晏處私門。今神鋒所臨，前無橫陳，況窮城弱眾，殘傷之餘，而欲自固乎。若開門歸順，自可不失富貴，將佐小大，並保榮爵。何故苟困土民，自求齏膾，身膏斧鑊，妻息并盡，老兄垂白，東市受刑邪。幸自思之。信言不爽，有如皎日。」
上又遣王道隆齎詔宥琰罪。勉又與琰書曰：「昔景和凶悖，行絕人倫，昏虐險穢，諫諍杜塞，遂殘毀陵廟，芟刈百僚，縱毒窮凶，靡有紀極。于時人神回遑，莫能自保，中外士庶，咸願一匡。予職在直衛，目所備睹。主上神機天發，指麾克定，橫流塗炭，一朝太平，扶危拯急，實冠終古。而四方持疑，成此乖逆，資斧所臨，每從偃簡。足下以衣冠華冑，信概夙昭，附戾從違，猶見容養。賢兄長史，階升清列，賢子參軍，亦塞國網。間者進軍宛唐，計由劉順，退眾閉城，當時未了。過蒙朝恩，謬充將帥，蚤承風素，情有依然。今皇威遠申，三方蹙弱，勝敗之勢，皎然可覽。王御史昨至，主上敕、驃騎教、賢兄賢子書，今悉遣送。百代以來，未有弘恩曲宥，乃至於此。且朝廷方宣示大義，惟新王道，何容摽虛辭於士女，失國信於一州。以足下明識淵見，想必不俟終日。如其孤背亭毒，弗忌屠陷者，便當窮兵肆武，究法極刑，將恐貴門無復祭祀之主，墳壟乏掃灑之望，進謝忠臣，退慚孝子，名實兩喪，沒有餘責。扶力略白，幸加研覽。」
弋陽西山蠻田益之起義，攻郭確於弋陽，以益之為輔國將軍，督弋陽西山事。六月，勉築長圍始合。田益之率蠻眾萬餘人攻龐定光於義陽，定光遣從兄文生拒之，為益之所破，見殺，遂圍其城。定光求救於子勛，子勛以定光父孟虯為司州刺史，率精兵五千救義陽，并解壽陽之圍。常珍奇又自懸瓠遣三千人援定光，屯軍柳水。益之不戰，望風奔散。孟虯乘勝進軍向壽陽。初，常珍奇遣周當、垣式寶率數百人送仗與琰。式寶驍勇絕眾，因留守北門，乃率所領，開門掩襲勉，入其營，勉逃避得免，式寶得勉衣帽而去。
勉於是乃豎長圍，治攻道於東南角，并填塹。東南角有高樓，隊主趙法進計曰：「外若進攻，必先攻樓，樓頹落，既傷將士，又使人情沮壞，不如先自毀之。」從其言。勉用草茅苞土，擲以塞塹，擲者如雲，城內乃以火箭射之，草未及燃，後土續至，一二日，塹便欲滿。趙法進復獻計，以鐵珠子灌之，珠子流滑，悉緣隙得入，草於是火燃，二日間草盡，塹中土不過二三寸。勉乃作大蝦蟆車載土，牛皮蒙之，三百人推以塞塹。琰戶曹參軍虞挹之造碻車，擊之以石，車悉破壞。
初，廬江太守王子仲棄郡奔尋陽，廬江人起義，休祐遣員外散騎侍郎陸悠之助之。劉胡遣其輔國將軍薛道標渡江煽動群蠻，規自廬江掩襲歷陽，悠之眾弱，退保譙城。司徒建安王休仁遣參軍沈靈寵馳據廬江，道標後一日方至，悠之自譙城來會，因與道標相持。七月，龐孟虯至弋陽，勉遣呂安國、垣閎、龍驤將軍陳顯達、驃騎參軍孟次陽拒之。孟虯軍副呂興壽與安國有舊，率所領降。安國進軍，破孟虯於蓼潭，義軍主陳肫又破之於汝水，孟虯走向義陽，義陽已為王玄謨子曇善起義所據，乃逃於蠻中。淮西人鄭叔舉起義擊常珍奇，以為北豫州刺史。
八月，皇甫道烈、柳倫等二十一人聞孟虯敗，並開門出降。勉因此又與琰書曰：「柳倫來奔，具相申述，方承足下跡纏穢亂，心秉忠誠，惘默窮愁，不親戎政。去冬開天之始，愚迷者多，如足下流比，進非社稷宗臣，退無顧命寄託，朝廷既不偏相嫌責，足下亦復無所獨愧。程天祚已舉城歸順，龐孟虯又繼跡奔亡，劉胡困於錢溪，袁顗欲戰不得，推理揆勢，亦安能久。且南方初起，連州十六，擁徒百萬，仲春以來，無戰不北，摧陷殄滅，十無一二。南憑袁顗弱卒，北恃足下孤城，以茲定業，恐萬無一理。方今國網疏略，示舉宏維，比日相白，想亦已具矣。且倫等皆是足下腹心牙爪，所以攜手相捨，非有怨恨也，了知事不可濟，禍害已及故耳。夫擁數千烏合，抗天下之兵，傾覆之狀，豈不易曉。假令六蔽之人，猶當不為其事，況復足下少祖名教，疾沒世無稱者邪。所以復有此白者，實惜華州重鎮，鞠為茂草，兼傷貴門一日屠滅。足下若能封府庫，開四門，宣語文武，示以禍福，先遣咫尺之書，表達誠款，然後素車白馬，來詣轅門，若令足下髮膚不全，兒姪彫耗者，皇天后土，實聞此言。至辭不華，寧復多白。」
薛道標猶在廬江，劉胡又分兵揚聲向壽陽及合肥。勉遣許道蓮馳赴合肥，助裴季文，又遣黃回、孟次陽及屯騎校尉段佛榮、武衛將軍王廣之繼之。道標率其黨薛元寶等攻合肥，勉所遣諸軍未至，為道標所陷，季文及武衛將軍葉慶祖力戰死之。勉馳遣垣閎總統諸軍攻合肥。是月，劉胡敗走，尋陽平定，太宗遣叔寶從父弟季文至琰城下，與叔寶語，說四方已定，勸令時降。叔寶曰：「我乃信汝，恐為人所誑耳。」叔寶閉絕子勛敗問，有傳者即殺之。時琰子邈東在京邑，繫建康，太宗送邈與琰，令說南賊已平之問，自建康出，便防送就道。議者以為宜聽邈與伯父瑗私相見，不爾無以解城內之惑，不從。邈至，叔寶等果疑，守備方固。十月，薛道標突圍，與十餘騎走奔淮西，投常珍奇，薛元寶歸降。
先是，晉熙太守閻湛之據郡同逆，至是沈靈寵自廬江攻之，湛之未知尋陽已敗，固守不降。靈寵乃取諸將破劉胡文書置車中，攻城偽敗，棄車而走，湛之得書大駭，其夜奔逃。十一月，常珍奇乞降，慮不見納，又求救於索虜，太宗即以珍奇為司州刺史，領汝南、新蔡二郡太守。虜亦遣偽帥張窮奇騎萬匹救之。十二月，虜至汝南，珍奇開門納虜，淮西七縣民並連營南奔，劉順亦棄虜歸順。
南賊降者，太宗並送琰城下，令與城內交言，由是人情沮喪。琰將降，先送休祐內人出城，然後開門。時琰有疾，以板自輿，與諸將帥面縛請罪，勉並撫宥，無所誅戳，自將帥以下，財物資貨，皆以還之，纖毫無所失。虜騎救琰，至師水，聞城陷，乃破義陽，殺掠數千人而去。垣式寶尋復反叛，投常珍奇。以平琰功，劉懷珍封艾縣侯，食邑四百戶，垣閎樂鄉縣侯，孟次陽攸縣子，王廣之蒲圻縣子，陳顯達彭澤縣子，呂安國鍾武縣子，食邑各三百戶，黃回葛陽縣男，食邑二百戶。送琰及偽節還京都。
久之，為王景文鎮南諮議參軍，兼少府。泰豫元年，除少府，加給事中。後廢帝元徽元年，卒，時年五十九。琰性和雅靜素，寡嗜欲，諳前世舊事，事兄甚謹，少以名行見稱。在壽陽被攻圍積時，為城內所懷附。揚州刺史王景文、征西將軍蔡興宗、司空褚淵，並與之友善云。
