士廉少有器局，頗涉文史。隋司隷大夫薛道衡、起居舍人崔祖濬並稱先達，與士廉結忘年之好，由是公卿藉甚。大業中，為治禮郎。士廉妹先適隋右驍衛將軍長孫晟，生子無忌及女。晟卒，士廉迎妹及甥於家，恩情甚重。見太宗潛龍時非常人，因以晟女妻焉，即文德皇后也。
隋軍伐僚，時兵部尚書斛斯政亡奔高麗，士廉坐與交遊，謫為朱鳶主簿。事父母以孝聞，嶺南瘴癘，不可同行，留妻鮮于氏侍養，供給不足。又念妹無所庇，乃賣大宅，買小宅以處之，分其餘資，輕裝而去。尋屬天下大亂，王命阻絕，交趾太守丘和署為司法書佐。士廉久在南方，不知母問，北顧彌切。嘗晝寢，夢其母與之言，宛如膝下，旣覺而涕泗橫集。明日果得母訊，議者以為孝感之應。
時欽州甯長真率衆攻和，和欲出門迎之，士廉進說曰：「長真兵勢雖多，懸軍遠至，內離外蹙，不能持久。且城中勝兵足以當之，奈何而欲受人所制？」和從之，因命士廉為行軍司馬，水陸俱進，逆擊破之，長真僅以身免，餘衆盡降。及蕭銑敗，高祖使徇嶺南。
武德五年，士廉與和上表歸國，累遷雍州治中。時太宗為雍州牧，以士廉是文德皇后之舅，素有才望，甚親敬之。及將誅隱太子，士廉與其甥長孫無忌並預密謀。六月四日，士廉率吏卒釋繫囚，授以兵甲，馳至芳林門，備與太宗合勢。太宗昇春宮，拜太子右庶子。
貞觀元年，擢拜侍中，封義興郡公，賜實封九百戶。士廉明辯善容止，凡有獻納，搢紳之士莫不屬目。時黃門侍郎王珪有密表附士廉以聞，士廉寢而不言，坐是出為安州都督，轉益州大都督府長史。蜀土俗薄，畏鬼而惡疾，父母病有危殆者，多不親扶侍，杖頭挂食，遙以哺之。士廉隨方訓誘，風俗頓改。秦時李冰守蜀，導引汶江，創浸灌之利，至今地居水側者，頃直千金，富強之家，多相侵奪。士廉乃於故渠外別更疏決，蜀中大獲其利。又因暇日汲引辭人，以為文會，兼命儒生講論經史，勉勵後進，蜀中學校粲然復興。
蜀人朱桃椎者，澹泊為事，隱居不仕，披裘帶索，沉浮人間。竇軌之鎮益州也，聞而召見，遺以衣服，逼為鄉正。桃椎口竟無言，棄衣於地，逃入山中，結菴澗曲。夏則裸形，冬則樹皮自覆，人有贈遺，一無所受。每為芒履，置之於路，人見之者曰「朱居士之履也」，為鬻米置於本處，桃椎至夕而取之，終不與人相見。議者以為焦先之流。士廉下車，以禮致之，及至，降階與語，桃椎不荅，直視而去。士廉每令存問，桃椎見使者，輒入林自匿。近代以來，多輕隱逸，士廉獨加襃禮，蜀中以為美談。
是時，朝議以山東人士好自矜夸，雖復累葉陵遲，猶恃其舊地，女適他族，必多求聘財。太宗惡之，以為甚傷教義，乃詔士廉與御史大夫韋挺、中書侍郎岑文本、禮部侍郎令狐德棻等刊正姓氏。於是普責天下譜諜，仍憑據史傳考其真偽，忠賢者襃進，悖逆者貶黜，撰為氏族志。士廉乃類其等第以進。太宗曰：「我與山東崔、盧、李、鄭，舊旣無嫌，為其世代衰微，全無冠蓋，猶自云士大夫，婚姻之間，則多邀錢幣。才識凡下，而偃仰自高，販鬻松檟，依託富貴。我不解人間何為重之？祇緣齊家惟據河北，梁、陳僻在江南，當時雖有人物，偏僻小國，不足可貴，至今猶以崔、盧、王、謝為重。我平定四海，天下一家，凡在朝士，皆功効顯著，或忠孝可稱，或學藝通博，所以擢用。見居三品以上，欲共衰代舊門為親，縱多輸錢帛，猶被偃仰。我今特定族姓者，欲崇重今朝冠冕，何因崔幹猶為第一等？昔漢高祖止是山東一匹夫，以其平定天下，主尊臣貴。卿等讀書，見其行跡，至今以為美談，心懷敬重。卿等不貴我官爵耶？不須論數世以前，止取今日官爵高下作等級。」遂以崔幹為第三等。及書成，凡一百卷，詔頒於天下，賜士廉物千段。尋同中書門下三品。
十二年，與長孫無忌等以佐命功，並代襲刺史，授申國公。其年，拜尚書右僕射。士廉旣任遇益隆，多所表奏，成輒焚稿，人莫知之。攝太子少師，特令掌選。十六年，加授開府儀同三司，尋表請致仕，聽解尚書右僕射，令以開府儀同三司依舊平章事。又正受詔與魏徵等集文學之士，撰文思博要一千二百卷奏之，賜物千段。十七年二月，詔圖形凌煙閣。十九年，太宗伐高麗，皇太子定州監國，士廉攝太子太傅，仍典朝政。皇太子下令曰：「攝太傅、申國公士廉，朝望國華，儀刑攸屬，寡人忝膺監守，實資訓導。比日聽政，常屈同榻，庶因諮白，少袪蒙滯。但據案奉對，情所未安，已約束不許更進。太傅誨諭深至，使遵常式，辭不獲免，輒復敬從。所司亦宜別以一案供太傅。」士廉固讓不敢當。
二十年，遇疾，太宗幸其第問之，因敘說生平，流涕歔欷而訣。二十一年正月壬辰，薨于京師崇仁里私第，時年七十二。太宗又命駕將臨之，司空玄齡以上餌藥石，不宜臨喪，抗表切諫，上曰：「朕之此行，豈獨為君臣之禮，兼以故舊情深，姻戚義重，卿勿復言也。」太宗從數百騎出興安門，至延喜門，長孫無忌馳至馬前諫曰：「餌石臨喪，經方明忌。陛下含育黎元，須為宗社珍愛。臣亡舅士廉知將不救，顧謂臣曰：『至尊覆載恩隆，不遺簪履，亡歿之後，或致親臨。內省凡才，無益聖日，安可以死亡之餘，輒迴宸駕，魂而有靈，負譴斯及。』陛下恩深故舊，亦請察其丹誠。」其言甚切，太宗猶不許。無忌乃伏於馬前流涕，帝乃還宮。贈司徒、并州都督，陪葬昭陵，謚曰文獻。士廉祖、父洎身並為僕射，子為尚書，甥為太尉，當代榮之。六子：履行、至行、純行、真行、審行、慎行。及喪柩出自橫橋，太宗登故城西北樓望而慟。高宗即位，追贈太尉，與房玄齡、屈突通並配享太宗廟庭。
子履行，貞觀初歷祠部郎中。丁母憂，哀悴踰禮。太宗遣使諭之曰：「孝子之道，毀不滅性。汝宜強食，不得過禮。」服闋，累遷滑州刺史。尚太宗女東陽公主，拜駙馬都尉。十九年，除戶部侍郎，加銀青光祿大夫。無幾，遭父艱，居喪復以孝聞，太宗手詔敦喻曰「古人立孝，毀不滅身。聞卿絕粒，殊乖大體，幸抑摧裂之情，割傷生之累。」俄起為衛尉卿，進加金紫光祿大夫，襲爵申國公。永徽元年，拜戶部尚書、檢校太子詹事、太常卿。顯慶元年，出為益州大都督府長史。先是，士廉居此職，頗著能名，至是履行繼之，亦有善政，大為人吏所稱。三年，坐與長孫無忌親累，左授洪州都督，轉永州刺史，卒於官。
長孫無忌字輔機，河南洛陽人。其先出自後魏獻文帝第三兄。初為拓拔氏，宣力魏室，功最居多，世襲大人之號，後更跋氏，為宗室之長，改姓長孫氏。七世祖道生，後魏司空、上黨靖王。六世祖旃，後魏特進、上黨齊王。五世祖觀，後魏司徒、上黨定王。高祖稚，西魏太保、馮翊文宣王。曾祖子裕，西魏衛尉卿、平原郡公。祖兕，周開府儀同三司，襲平原公。父晟，隋右驍衛將軍。
無忌貴戚好學，該博文史，性通悟，有籌略。文德皇后即其妹也。少與太宗友善，義軍渡河，無忌至長春宮謁見，授渭北道行軍典籤。常從太宗征討，累除比部郎中，封上黨縣公。武德九年，隱太子建成、齊王元吉謀將害太宗，無忌請太宗先發誅之。於是奉旨密召房玄齡、杜如晦等共為籌略。六月四日，無忌與尉遲敬德、侯君集、張公謹、劉師立、公孫武達、獨孤彥雲、杜君綽、鄭仁泰、李孟嘗等九人，入玄武門討建成、元吉，平之。太宗昇春宮，授太子左庶子。及即位，遷左武候大將軍。
貞觀元年，轉吏部尚書，以功第一，進封齊國公，實封千三百戶。太宗以無忌佐命元勳，地兼外戚，禮遇尤重，常令出入卧內。其年，拜尚書右僕射。時突厥頡利可汗新與中國和盟，政教紊亂，言事者多陳攻取之策。太宗召蕭瑀及無忌問曰：「北番君臣昏亂，殺戮無辜。國家不違舊好，便失攻昧之機；今欲取亂侮亡，復爽同盟之義。二途不決，孰為勝耶？」蕭瑀曰：「兼弱攻昧，擊之為善。」無忌曰：「今國家務在戢兵，待其寇邊，方可討擊。彼旣已弱，必不能來。若深入虜廷，臣未見其可。且按甲存信，臣以為宜。」太宗從無忌之議。突厥尋政衰而滅。
或有密表稱無忌權寵過盛，太宗以表示無忌曰：「朕與卿君臣之間，凡事無疑。若各懷所聞而不言，則君臣之意無以獲通。」因召百僚謂之曰：「朕今有子皆幼，無忌於朕，實有大功，今者委之，猶如子也。疏間親，新間舊，謂之不順，朕所不取也。」無忌深以盈滿為誡，懇辭機密，文德皇后又為之陳請，太宗不獲已，乃拜開府儀同三司，解尚書右僕射。是歲，太宗親祠南郊，及將還，命無忌與司空裴寂同昇金輅。五年，與房玄齡、杜如晦、尉遲敬德四人，以元勳各封一子為郡公。
七年十月，冊拜司空，無忌固辭，不許。又因高士廉奏曰：「臣幸居外戚，恐招聖主私親之誚，敢以死請。」太宗曰：「朕之授官，必擇才行。若才行不至，縱朕至親，亦不虛授，襄邑王神符是也；若才有所適，雖怨讎而不棄，魏徵等是也。朕若以無忌居后兄之愛，當多遺子女金帛，何須委以重官，蓋是取其才行耳。無忌聦明鑒悟，雅有武略，公等所知，朕故委之台鼎。」無忌又上表切讓，詔報之曰：「昔黃帝得力牧而為五帝先，夏禹得咎繇而為三王祖，齊桓得管仲而為五伯長。朕自居藩邸，公為腹心，遂得廓清宇內，君臨天下。以公功績才望，允稱具瞻，故授此官，無宜多讓也。」
有一威鳳，憩翮朝陽。晨遊紫霧，夕飲玄霜。資長風以舉翰，戾天衢而遠翔。西翥則煙氛閉色，東飛則日月騰光。化垂鵬於北裔，馴群鳥於南荒。殄亂世而方降，應明時而自彰。俛翼雲路，歸功本樹。仰喬枝而見猜，俯修條而抱蠹。同林之侶俱嫉，共幹之儔並忤。無桓山之義情，有炎洲之凶度。若巢葦而居安，獨懷危而履懼。鴟鴞嘯乎側葉，燕雀喧乎下枝。慚己陋之至鄙，害他賢之獨奇。或聚咮而交擊，乍分羅而見羈。戢凌雲之逸羽，韜偉世之清儀。
遂乃蓄情宵影，結志晨暉，霜殘綺翼，露點紅衣。嗟憂患之易結，歎矰繳之難違。期畢命於一死，本無情於再飛。幸賴君子，以依以恃，引此風雲，濯斯塵滓。披蒙翳於葉下，發光華於枝裏。仙翰屈而還舒，靈音摧而復起。眄八極以遐翥，臨九天而高峙。庶廣德於衆禽，非崇利於一己。是以徘徊感德，顧慕懷賢。憑明哲而禍散，託英才而福全。荅惠之情彌結，報功之志方宣。非知難而行易，思令後而終前。俾賢德之流慶，畢萬葉而芳傳。
周武定業，胙茅土於子弟；漢高受命，誓帶礪於功臣。豈止重親賢之地，崇其典禮；抑亦固磐石之基，寄以藩翰。魏、晉已降，事不師古，建侯之制，有乖名實，非所謂作屏王室，永固無窮者也。隋氏之季，四海沸騰，朕運屬殷憂，戡翦多難。上憑明靈之祐，下賴英賢之輔，廓清宇縣，嗣膺寶曆，豈予一人，獨能致此！時迍共資其力，世安專享其利，乃睠於斯，甚所不取。但今刺史，即古之諸侯，雖立名不同，監統一也。故申命有司，斟酌前代，宣條委共理之寄，象賢存世及之典。司空、齊國公無忌等並策名運始，功參締構，義貫休戚，効彰夷險，嘉庸懿績，簡於朕心，宜委以藩鎮，改錫土宇。無忌可趙州刺史，改封趙國公；尚書左僕射、魏國公玄齡可宋州刺史，改封梁國公；故司空、蔡國公杜如晦可贈密州刺史，改封萊國公；特進、代國公靖可濮州刺史，改封衛國公；特進、吏部尚書、許國公士廉可申州刺史，改封申國公；兵部尚書、潞國公侯君集可陳州刺史，改封陳國公；刑部尚書、任城郡王道宗可鄂州刺史，改封江夏郡王；晉州刺史、趙郡王孝恭可觀州刺史，改封河間郡王；同州刺史、吳國公尉遲敬德可宣州刺史，改封鄂國公；并州都督府長史、曹國公李勣可蘄州刺史，改封英國公；左驍衛大將軍、楚國公段志玄可金州刺史，改封襃國公；左領軍大將軍、宿國公程知節可普州刺史，改封盧國公；太僕卿、任國公劉弘基可朗州刺史，改封夔國公；相州都督府長史、鄅國公張亮可澧州刺史，改封鄖國公。餘官食邑並如故，即令子孫奕葉承襲。
臣等聞質文迭變，皇王之跡有殊；今古相沿，致理之方乃革。緬惟三代，習俗靡常，爰制五等，隨時作教。蓋由力不能制，因而利之，禮樂節文，多非己出。逮於兩漢，用矯前違，置守頒條，蠲除曩弊。為無益之文，覃及萬方；建不易之理，有逾千載。今曲為臣等，復此奄荒，欲其優隆，錫之茅社，施于子孫，永貽長世。斯乃大鈞播物，毫髮並施其生；小人踰分，後世必嬰其禍。何者？違時易務，曲樹私恩，謀及庶僚，義非僉允。方招史冊之誚，有紊聖代之綱。此其不可一也。又臣等智効罕施，器識庸陋。或情緣右戚，遂陟台階；或顧想披荊，便蒙夜拜。直當今日，猶愧非才，重裂山河，愈彰濫賞。此其不可二也。又且孩童嗣職，義乖師儉之方，任以褰帷，寧無傷錦之弊。上干天憲，彝典旣有常科，下擾生民，必致餘殃於後，一挂刑網，自取誅夷。陛下深仁，務延其世，翻令剿絕，誠有可哀。此其不可三也。當今聖曆欽明，求賢分政，古稱良守，寄在共理。此道之行，為日滋久，因緣臣等，或有改張。封植兒曹，失於求瘼，百姓不幸，將焉用之。此其不可四也。在茲一舉，為損實多，曉夕深思，憂貫心髓。所以披丹上訴，指事明心，不敢浮辭，同於矯飾。伏願天澤，諒其愚款，特停渙汗之旨，賜其性命之恩。
太宗覽表謂曰：「割地以封功臣，古今通義，意欲公之後嗣，翼朕子孫，長為藩翰，傳之永久。而公等薄山河之誓，發言怨望，朕亦安可強公以土宇耶？」於是遂止。十二年，太宗幸其第，凡是親族，班賜有差。十六年，冊拜司徒。
自古皇王，襃崇勳德，旣勒銘於鍾鼎，又圖形於丹青。是以甘露良佐，麟閣著其美；建武功臣，雲臺紀其跡。司徒、趙國公無忌，故司空、揚州都督、河間元王孝恭，故司空、萊國成公如晦，故司空、相州都督、太子太師、鄭國文貞公徵，司空、梁國公玄齡，開府儀同三司、尚書右僕射、申國公士廉，開府儀同三司、鄂國公敬德，特進、衛國公靖，特進、宋國公瑀，故輔國大將軍、揚州都督、襃忠壯公志玄，輔國大將軍、夔國公弘基，故尚書左僕射、蔣忠公通，故陝東道行臺右僕射、鄖節公開山，故荊州都督、譙襄公柴紹，故荊州都督、邳襄公順德，洛州都督、鄖國公張亮，光祿大夫、吏部尚書、陳國公侯君集，故左驍衛大將軍、郯襄公張公謹，左領軍大將軍、盧國公程知節，故禮部尚書、永興文懿公虞世南，故戶部尚書、渝襄公劉政會，光祿大夫、戶部尚書、莒國公唐儉，光祿大夫、兵部尚書、英國公勣，故徐州都督、胡壯公秦叔寶等，或材推棟梁，謀猷經遠，綢繆帷帳，經綸霸圖；或學綜經籍，德範光茂，隱犯同致，忠讜日聞；或竭力義旗，委質藩邸，一心表節，百戰標奇；或受脤廟堂，闢土方面，重氛載廓，王略遐宣。並契闊屯夷，劬勞師旅，贊景業於草昧，翼淳化於隆平。茂績殊勳，冠冕列辟；昌言直道，牢籠搢紳。宜酌故實，弘茲令典，可並圖畫於凌煙閣。庶念功之懷，無謝於前載；旌賢之義，永貽於後昆。
其年，太子承乾得罪，太宗欲立晉王，而限以非次，迴惑不決。御兩儀殿，群官盡出，獨留無忌及司空房玄齡、兵部尚書李勣，謂曰：「我三子一弟，所為如此，我心無憀。」因自投於牀，抽佩刀欲自刺。無忌等驚懼，爭前扶抱，取佩刀以授晉王。無忌等請太宗所欲，報曰：「我欲立晉王。」無忌曰：「謹奉詔。有異議者，臣請斬之。」太宗謂晉王曰：「汝舅許汝，宜拜謝。」晉王因下拜。太宗謂無忌等曰：「公等旣符我意，未知物論何如？」無忌曰：「晉王仁孝，天下屬心久矣。伏乞召問百僚，必無異辭。若不蹈舞同音，臣負陛下萬死。」於是建立遂定，因加授無忌太子太師。尋而太宗又欲立吳王恪，無忌密爭之，其事遂輟。
太宗嘗謂無忌等曰：「朕聞主賢則臣直，人苦不自知，公宜面論，攻朕得失。」無忌奏言：「陛下武功文德，跨絕古今，發號施令，事皆利物。孝經云：『將順其美。』臣順之不暇，實不見陛下有所愆失。」太宗曰：「朕冀聞己過，公乃妄相諛悅。朕今面談公等得失，以為鑒誡。言之者可以無過，聞之者可以自改。」因目無忌曰：「善避嫌疑，應對敏速，求之古人，亦當無比；而總兵攻戰，非所長也。高士廉涉獵古今，心術聦悟，臨難旣不改節，為官亦無朋黨；所少者骨鯁規諫耳。唐儉言辭俊利，善和解人，酒杯流行，發言啟齒；事朕三十載，遂無一言論國家得失。楊師道性行純善，自無愆過；而情實怯懦，未甚任事，緩急不可得力。岑文本性道敦厚，文章是其所長；而持論常據經遠，自當不負於物。劉洎性最堅貞，言多利益；然其意上然諾於朋友，能自補闕，亦何以尚。馬周見事敏速，性甚貞正，至於論量人物，直道而行，朕比任使，多所稱意。褚遂良學問稍長，性亦堅正，旣寫忠誠，甚親附於朕，譬如飛鳥依人，自加憐愛。」
十九年，太宗征高麗，令無忌攝侍中。還，無忌固辭師傅之位，優詔聽罷太子太師。二十一年，遙領揚州都督。二十三年，太宗疾篤，引無忌及中書令褚遂良二人受遺令輔政。太宗謂遂良曰：「無忌盡忠於我，我有天下，多是此人力。爾輔政後，勿令讒毀之徒損害無忌。若如此者，爾則非復人臣。」
高宗即位，進拜太尉，兼揚州都督，知尚書及門下二省事並如故。無忌固辭知尚書省事，許之，仍令以太尉同中書門下三品。永徽二年，監修國史。高宗嘗謂公卿：「朕開獻書之路，冀有意見可錄，將擢用之。比者上疏雖多，而遂無可採者。」無忌對曰；「陛下即位，政化流行，條式律令，固無遺闕。言事者率其鄙見，妄希僥倖，至於裨俗益教，理當無足可取。然須開此路，猶冀時有讜言，如或杜絕，便恐下情不達。」帝曰：「又聞所在官司，猶自多有顏面。」無忌曰：「顏面阿私，自古不免。然聖化所漸，人皆向公，至於肆情曲法，實謂必無此事。小小收取人情，恐陛下尚亦不免，況臣下私其親戚，豈敢頓言絕無。」時無忌位當元舅，數進謀議，高宗無不優納之。明年，以旱上疏辭職，高宗頻降手詔敦喻，不許。五年，親幸無忌第，見其三子，並擢授朝散大夫。又命圖無忌形像，親為畫贊以賜之。
六年，帝將立昭儀武氏為皇后，無忌屢言不可，帝乃密遣使賜無忌金銀寶器各一車、綾錦十車，以悅其意。昭儀母楊氏復自詣無忌宅，屢加祈請。時禮部尚書許敬宗又屢申勸請，無忌嘗厲色折之。帝後又召無忌、左僕射于志寧、右僕射褚遂良，謂曰：「武昭儀有令德，朕欲立為皇后，卿等以為如何？」無忌曰：「自貞觀二十三年後，先朝付託遂良，望陛下問其可否。」帝竟不從無忌等言而立昭儀為皇后。皇后以無忌先受重賞而不助己，心甚銜之。
四年，中書令許敬宗遣人上封事，稱監察御史李巢與無忌交通謀反，帝令敬宗與侍中辛茂將鞠之。敬宗奏言無忌謀反有端，帝曰「我家不幸，親戚中頻有惡事。高陽公主與朕同氣，往年遂與房遺愛謀反，今阿舅復作惡心。近親如此，使我慚見萬姓。」敬宗曰；「房遺愛乳臭兒，與女子謀反，豈得成事。且無忌與先朝謀取天下，衆人服其智，作宰相三十年，百姓畏其威，可謂威能服物，智能動衆。臣恐無忌知事露，即為急計，攘袂一呼，嘯命同惡，必為宗廟深憂。誠願陛下斷之，不日即收捕，準法破家。」帝泣曰：「我決不忍處分與罪，後代良史道我不能和其親戚，使至於此。」敬宗曰：「漢文帝漢室明主，薄昭即是帝舅，從代來日，亦有大勳，與無忌不別。於後惟坐殺人，文帝惜國之法，令朝臣喪服就宅哭而殺之，良史不以為失。今無忌忘先朝之大德，捨陛下之至親，聽受邪謀，遂懷悖逆，意在塗炭生靈。若比薄昭罪惡，未可同年而語，案諸刑典，合誅五族。臣聞當斷不斷，反受其亂，大機之事，間不容髮，若少遲延，恐即生變，惟請早決！」帝竟不親問無忌謀反所由，惟聽敬宗誣構之說，遂去其官爵，流黔州，仍遣使發次州府兵援送至流所。其子祕書監、駙馬都尉沖等並除名，流於嶺外。
史臣曰：士廉才望素高，操秉無玷，保君臣終始之義，為子孫襲繼之謀。社稷之臣，功亦隆矣；獎遇之恩，賞亦厚矣。及子真行，手刃其子，何凶忍也，若是積慶之道，不其惑哉！無忌戚里右族，英冠人傑，定立儲闈，力安社稷，勳庸茂著，終始不渝。及黜廢中宮，竟不阿旨，報先帝之顧託，為敬宗之誣構。嗟乎！忠信獲罪，今古不免，無名受戮，族滅何辜。主暗臣姦，足貽後代。
