崇禎元年起河南副使，加右參政，移霸州。四年移山海關飭兵備。父鶴，總督陝西被逮。嗣昌三疏請代，得減死。五年夏，擢右僉都御史，巡撫永平、山海諸處。嗣昌父子不附奄，無嫌於東林。侍郎遷安郭鞏以逆案謫戍廣西，其鄉人為訟冤。嗣昌以部民故，聞於朝，給事中姚思孝駁之，自是與東林郄。
九年秋，兵部尚書張鳳翼卒，帝顧廷臣無可任者，即家起嗣昌。三疏辭，不許。明年三月抵京，召對。嗣昌通籍後，積歲林居，博涉文籍，多識先朝故事，工筆札，有口辨。帝與語，大信愛之。鳳翼故柔靡，兵事無所區畫。嗣昌銳意振刷，帝益以為能。每對必移時，所奏請無不聽，曰：「恨用卿晚。」嗣昌乃議大舉平賊。請以陝西、河南、湖廣、江北為四正，四巡撫分勦而專防；以延綏、山西、山東、江南、江西、四川為六隅，六巡撫分防而協勦。是謂十面之網。而總督、總理二臣，隨賊所向，專征討。福建巡撫熊文燦者，討海賊有功，大言自詭足辦賊。嗣昌聞而善之。會總督洪承疇、王家禎分駐陝西、河南。家禎故庸材，不足任，嗣昌乃薦文燦代之。因議增兵十二萬，增餉二百八十萬。其措餉之策有四：曰因糧，曰溢地，曰事例，曰驛遞。因糧者，因舊額之糧，量為加派，畝輸糧六合，石折銀八錢，傷地不與，歲得銀百九十二萬九千有奇。溢地者，民間土田溢原額者，核實輸賦，歲得銀四十萬六千有奇。事例者，富民輸資為監生，一歲而止。驛遞者，前此郵驛裁省之銀，以二十萬充餉。議上，帝乃傳諭：「流寇延蔓，生民塗炭，不集兵無以平寇，不增賦無以餉兵。勉從廷議，暫累吾民一年，除此腹心大患。其改因糧為均輸，布告天下，使知為民去害之意。」尋議諸州縣練壯丁捍本土，詔撫按飭行。賊攻淅川，左良玉不救，城陷。山西總兵王忠援河南，稱疾不進，兵譟而歸。嗣昌請逮戮失事諸帥，以肅軍令。遂逮忠及故總兵張全昌。良玉以六安功，落職戴罪自贖。
嗣昌既建「四正六隅」之說，欲專委重文燦。文燦顧主撫議，與前策牴牾。帝譙讓文燦，嗣昌亦心望。既已任之，則曲為之解。乃上疏曰：「網張十面，必以河南、陝西為殺賊之地。然陝有李自成、惠登相等，大部未能勦絕，法當驅關東賊不使合，而使陝撫斷商、雒，鄖撫斷鄖、襄，安撫斷英、六，鳳撫斷亳、潁，而應撫之軍出靈、陝，保撫之軍渡延津。然後總理提邊兵，監臣提禁旅，豫撫提陳永福諸軍，并力合勦。若關中大賊逸出關東，則秦督提曹變蛟等出關協擊。期三月盡諸劇寇。巡撫不用命，立解其兵柄，簡一監司代之。總兵不用命，立奪其帥印，簡一副將代之。監司、副將以下，悉以尚方劍從事。則人人効力，何賊不平。」乃尅今年十二月至明年二月為滅賊之期。帝可其奏。是時，賊大入四川，朝士尤洪承疇縱賊。嗣昌因言於帝曰：「熊文燦在事三月，承疇七年不效。論者繩文燦急，而承疇縱寇莫為言。」帝知嗣昌有意左右之，變色曰：「督、理二臣但責成及時平賊，奈何以久近藉之口！」嗣昌乃不敢言。文燦既主撫議，所加餉天子遣一侍郎督之，本藉以勦賊，文燦悉以資撫。帝既不復詰，廷臣亦莫言之。
至明年三月，嗣昌以滅賊踰期，疏引罪，薦人自代。帝不許，而命察行間功罪。乃上疏曰：「洪承疇專辦秦賊，賊往來秦、蜀自如，勦撫俱無功，不免於罪。熊文燦兼辦江北、河南、湖廣賊，撫劉國能、張獻忠，戰舞陽、光山，勦撫俱有功，應免罪。諸巡撫則河南常道立、湖廣余應桂有功，陝西孫傳庭、山西宋賢、山東顏繼祖、保定張其平、江南張國維、江西解學龍、浙江喻思恂有勞，鄖陽戴東旻無功過，鳳陽朱大典、安慶史可法宜策勵圖功。總兵則河南左良玉有功，陝西曹變蛟、左光先無功，山西虎大威、山東倪寵、江北牟文綬、保定錢中選有勞無功，河南張任學、寧夏祖大弼無功過。承疇宜遣逮，因軍民愛戴，請削宮保、尚書，以侍郎行事。變蛟、光先貶五秩，與大弼期五月平賊，踰期并承疇逮治。大典貶三秩，可法戴罪自贖。」議上，帝悉從之。
嗣昌既終右文燦，而文燦實不知兵。既降國能、獻忠，謂撫必可恃。嗣昌亦陰主之，所請無不曲徇，自是不復言「十面張網」之策矣。是月，帝御經筵畢，嗣昌奏對有「善戰服上刑」等語。帝怫然，詰之曰：「今天下一統，非戰國兵爭比。小醜跳梁，不能伸大司馬九伐之法，奈何為是言？」嗣昌慚。當是時，流賊既大熾，朝廷又有東顧憂，嗣昌復陰主互市策。適太陰掩熒惑，帝減膳修省，嗣昌則歷引漢永平、唐元和、宋太平興國事，蓋為互市地云。給事中何楷疏駁之，給事中錢增、御史林蘭友相繼論列，帝不問。
六月改禮部尚書兼東閣大學士，入參機務，仍掌兵部事。嗣昌既以奪情入政府，又奪情起陳新甲總督，於是楷、蘭友及少詹事黃道周抗疏詆斥，修撰劉同升、編修趙士春繼之。帝怒，並鐫三級，留翰林。刑部主事張若麒上疏醜詆道周，遂鐫道周六級，并同升、士春皆謫外。已而南京御史成勇、兵部尚書范景文等言之，亦獲譴。嗣昌自是益不理於人口。
我大清兵入牆子嶺、青口山，薊遼保定總督吳阿衡方醉，不能軍，敗死。京城戒嚴，召盧象昇帥師入衞。象昇主戰，嗣昌與監督中官高起潛主款，議不合，交惡。編修楊廷麟劾嗣昌誤國。嗣昌怒，改廷麟職方主事監象昇軍，而戒諸將毋輕戰。諸將本恇怯，率藉口持重觀望，所在列城多破。嗣昌據軍中報，請旨授方略。比下軍前，則機宜已變，進止乖違，疆事益壞云。象昇既陣亡，嗣昌亦貶三秩，戴罪視事。
十二年正月，濟南告陷，德王被執，遊騎北抵兗州。二月，大清兵北旋，給事中李希沆言：「聖明御極以來，北兵三至。己巳之罪未正，致有丙子。丙子之罪未正，致有今日。」語侵嗣昌。御史王志舉亦劾嗣昌誤國四大罪，請用丁汝夔、袁崇煥故事。帝怒，希沆貶秩，志舉奪官。初，帝以嗣昌才而用之，非廷臣意。知其必有言，言者輒斥。嗣昌既有罪，帝又數逐言官，中外益不平。嗣昌亦不自安，屢疏引罪，乃落職冠帶視事。未幾，以敘功復之。
先是，京師被兵，樞臣皆坐罪。二年，王洽下獄死，復論大辟。九年，張鳳翼出督師，服毒死，猶削籍。及是，亡七十餘城，而帝眷嗣昌不衰。嗣昌乃薦四川巡撫傅宗龍自代。帝命嗣昌議文武諸臣失事罪，分五等：曰守邊失機，曰殘破城邑，曰失陷藩封，曰失亡主帥，曰縱敵出塞。於是中官則薊鎮總監鄧希詔、分監孫茂霖，巡撫則順天陳祖苞、保定張其平、山東顏繼祖，總兵則薊鎮吳國俊、陳國威，山東倪寵，援勦祖寬、李重鎮及他副將以下，至州縣有司，凡三十六人，同日棄市。而嗣昌貶削不及，物議益譁。
當戒嚴時，廷臣多請練邊兵。嗣昌因定議：宣府、大同、山西三鎮兵十七萬八千八百有奇，三總兵各練萬，總督練三萬。以二萬駐懷來，一萬駐陽和，東西策應。餘授鎮監、巡撫以下分練。延綏、寧夏、甘肅、固原、臨洮五鎮兵十五萬五千七百有奇。五總兵各練萬，總督練三萬。以二萬駐固原，一萬駐延安，東西策應。餘授巡撫、副將以下分練。遼東、薊鎮兵二十四萬有奇。五總兵各練萬，總督練五萬。外自錦州，內抵居庸，東西策應。餘授鎮監、巡撫以下分練。汰通州、昌平督治二侍郎，設保定一總督，合畿輔、山東、河北兵，得十五萬七千有奇。四總兵各練二萬，總督練三萬。北自昌平，南抵河北，聞警策應。餘授巡撫以下分練。又以畿輔重地，議增監司四人。於是大名、廣平、順德增一人，真定、保定、河間各一人。薊遼總督下增監軍三人。議上，帝悉從之。嗣昌所議兵凡七十三萬有奇，然民流餉絀，未嘗有實也。
帝又採副將楊德政議，府汰通判，設練備，秩次守備，州汰判官，縣汰主簿，設練總，秩次把總，並受轄於正官，專練民兵。府千，州七百，縣五百，捍鄉土，不他調。嗣昌以勢有緩急，請先行畿輔、山東、河南、山西，從之。於是有練餉之議。初，嗣昌增勦餉，期一年而止。後餉盡而賊未平，詔徵其半。至是，督餉侍郎張伯鯨請全徵。帝慮失信，嗣昌曰：「無傷也，加賦出於土田，土田盡歸有力家，百畝增銀三四錢，稍抑兼并耳。」大學士薛國觀、程國祥皆贊之。於是勦餉外復增練餉七百三十萬。論者謂：「九邊自有額餉，概予新餉，則舊者安歸？邊兵多虛額，今指為實數，餉盡虛糜，而練數仍不足。且兵以分防不能常聚，故有抽練之議，抽練而其餘遂不問。且抽練仍虛文，邊防愈益弱。至州縣民兵益無實，徒糜厚餉。」以嗣昌主之，事鉅莫敢難也。神宗末增賦五百二十萬，崇禎初再增百四十萬，總名遼餉。至是，復增勦餉、練餉，額溢之。先後增賦千六百七十萬。民不聊生，益起為盜矣。
五月，熊文燦所撫賊張獻忠反穀城，羅汝才等九營皆反。八月，傅宗龍抵京，嗣昌解部務，還內閣。未幾，羅𤠉山敗書聞。帝大驚，詔逮文燦。特旨命嗣昌督師，賜尚方劍，以便宜誅賞。九月朔，召見平臺。嗣昌曰：「君言不宿於家，臣朝受命，夕啟行，軍資甲仗望敕所司遄發。」帝悅，曰：「卿能如此，朕復何憂。」翊日，賜白金百、大紅紵絲四表裏、斗牛衣一、賞功銀四萬、銀牌千五百、幣帛千。嗣昌條七事以獻，悉報可。四日召見賜宴，手觴三爵，御製贈行詩一章。嗣昌跪誦，拜且泣。越二日，陛辭，賜膳。二十九日抵襄陽，入文燦軍。文燦就逮，嗣昌猶為疏辯云。
十月朔，嗣昌大誓三軍，督理中官劉元斌，湖廣巡撫方孔炤，總兵官左良玉、陳洪範等畢會。賊賀一龍等掠葉，圍沈丘，焚項城之郛，寇光山。副將張琮、刁明忠率京軍踰山行九十里，及其巢。先驅射賊，殪絳袍而馳者二人，追奔四十里，斬首千七百五十。嗣昌稱詔頒賜。十一月，興世王王國寧以衆千人來歸，受之於襄陽，處其妻子樊城。表良玉平賊將軍。諸將積驕玩，無鬬志。獻忠、羅汝才、惠登相等八營遁鄖陽、興安山間，掠南漳、穀城、房、竹山、竹谿。嗣昌鞭刁明忠，斬監軍僉事殷大白以徇。檄巡撫方孔炤遣楊世恩、羅安邦勦汝才、登相，全軍覆於香油坪。嗣昌劾逮孔炤，奏辟永州推官萬元吉為軍前監紀，從之。
當是時，李自成潛伏陝右，賀一龍、左金王等四營跳梁漢東，嗣昌專勦獻忠。獻忠屢敗於興安，求撫，不許。其黨托天王常國安、金翅鵬劉希原來降，獻忠走入川，良玉追之。嗣昌牒令還，良玉不從。二月七日與陝西副將賀人龍、李國奇夾擊獻忠於瑪瑙山，大破之，斬馘三千六百二十，墜巖谷死者無算。其黨掃地王曹威等授首，十反王楊友賢率衆降。是月也，帝念嗣昌，發銀萬兩犒師，賜斗牛衣、良馬、金鞍各二。使者甫出國門，而瑪瑙山之捷至。大悅，再發銀五萬，幣帛千犒師。論功，加太子少保。而湖廣將張應元、汪之鳳敗賊水石壩，獲其軍師。四川將張令、方國安敗之千江河。李國奇、賀人龍等敗之寒溪寺、鹽井。川、陝、湖廣諸將畢集，復連敗之黃墪、木瓜溪，軍聲大振。汝才、登相求撫，獻忠持之，斂兵南漳、遠安間。殺安撫官姚宗中，走大寧、大昌，犯巫山，為川中患。獻忠遁興安、平利山中，良玉圍而不攻，賊得收散亡，由興安、房縣走白羊山而西，與汝才等合。嗣昌以羣賊合，其勢復張，乃由襄陽赴夷陵，扼其要害。帝念嗣昌行間勞苦，賜敕發賞功銀萬，賜鞍馬二。罷鄖陽撫治王鰲永，詔廢將猛如虎軍前立功。黃得功、宋紀大破賊商城，賀一龍五大部降而復叛。鄭嘉棟、賀人龍大破汝才、登相開縣。汝才偕小秦王東奔，登相越開縣而西，自是二賊始分。
當是時，諸部士馬居山谷，罹炎暑瘴毒，物故十二三。京兵之在荊門、雲南兵之在簡坪、湖廣兵之在馬蝗坡者，久屯思歸，夜亡多。關河大旱，人相食，土寇蜂起。陝西竇開遠、河南李際遇為之魁。饑民從之，所在告警。嗣昌以聞。帝發帑金五萬，營醫藥，責諸將進兵。而陝之長武，川之新寧、大竹，湖廣之羅田又相繼報陷。嗣昌乃下招撫令，為諭帖萬紙，散之賊中。七月，監軍孔貞會等大破汝才豐邑坪。其黨混世王、小秦王率其下降，賊魁整十萬及登相、王光恩亦相繼降。於是羣賊盡萃於蜀中。嗣昌遂入川，以八月泛舟上，謂川地阨塞，諸軍合而蹙之，可盡殄。而人龍以秦師自開縣譟而西歸，應元等敗績於夔之土地嶺，獻忠勢復張，汝才與之合。聞督師西，遂急趨大昌，犯觀音巖，守將邵仲光不能禦，遂突淨壁，陷大昌。嗣昌斬仲光，劾逮四川巡撫邵捷春。賊遂渡河至通江，嗣昌至萬縣。賊攻巴州不下。嗣昌至梁山，檄諸將分擊。賊已陷劍州，趨保寧，將由間道入漢中。趙光遠、賀人龍拒之，賊乃轉掠，陷梓潼、昭化，抵綿州，將趨成都。十一月，嗣昌至重慶。賊攻羅江，不克，走綿竹。嗣昌至順慶，諸將不會師。賊轉掠至漢州，去中江百里，守將方國安避之去，賊遂縱掠什邡、綿竹、安縣、德陽、金堂閒。所至空城而遁，全蜀大震。賊遂由水道下簡州、資陽。嗣昌徵諸將合擊，皆退縮。屢徵良玉兵，又不至。賊遂陷榮昌、永川。十二月，陷瀘州。
自賊再入川，諸將無一邀擊者。嗣昌雖屢檄，令不行。其在重慶也，下令赦汝才罪，降則授官，惟獻忠不赦，禽斬者賚萬金，爵侯。翌日，自堂皇至庖湢，遍題「有斬督師獻者，賚白金三錢。」嗣昌駴愕，疑左右皆賊，勒三日進兵。會雨雪道斷，復戒期。三檄人龍，不奉令。初，嗣昌表良玉平賊將軍，良玉寖驕，欲貴人龍以抗之。既以瑪瑙山功不果，人龍慍，反以情告良玉，良玉亦慍。語載良玉、人龍傳。
嗣昌雖有才，然好自用。躬親簿書，過於繁碎。軍行必自裁進止，千里待報，坐失機會。王鰲永嘗諫之，不納。及鰲永罷官，上書於朝曰：「嗣昌用師一年，蕩平未奏，此非謀慮之不長，正由操心之太苦也。天下事，總挈大綱則易，獨周萬目則難。況賊情瞬息更變，今舉數千里征伐機宜，盡出嗣昌一人，文牒往返，動踰旬月，坐失事機，無怪乎經年之不戰也。其閒能自出奇者，惟瑪瑙山一役。若必遵督輔號令，良玉當退守興安，無此捷矣。臣以為陛下之任嗣昌，不必令其與諸將同功罪，但責其提衡諸將之功罪。嗣昌之馭諸將，不必人人授以機宜，但覈其機宜之當否。則嗣昌心有餘閒，自能決奇制勝，何至久延歲月，老師糜餉為哉。」
先是，嗣昌以諸將進止不一，納幕下評事元吉言，用猛如虎為總統，張應元副之。比賊入瀘州，如虎及賀人龍、趙光遠軍至，賊復渡南溪，越成都，走漢州、德陽、綿州、劍州、昭化至廣元，又走巴州、達州。諸軍疲極，惟如虎軍躡其後。十四年正月，嗣昌知賊必出川，遂統舟師下雲陽，檄諸軍陸行追賊。人龍軍既譟而西，頓兵廣元不進，所恃惟如虎。比與賊戰開縣、黃陵城，大敗，將士死亡過半。如虎突圍免，馬驘關防盡為賊有。
初，賊竄南溪，元吉欲從間道出梓潼，扼歸路以待賊。嗣昌檄諸軍躡賊疾追，不得拒賊遠，令他逸。諸將乃盡從瀘州逐後塵。賊折而東返，歸路盡空，不可復遏，嗣昌始悔不用元吉言。賊遂下夔門，抵興山，攻當陽，犯荊門。嗣昌至夷陵，檄良玉兵，使十九返。良玉撤興、房兵趨漢中，若相避然。賊所至，燒驛舍，殺塘卒，東西消息中斷。鄖陽撫治袁繼咸聞賊至當陽，急謀發兵。獻忠令汝才與相持，而自以輕騎一日夜馳三百里，殺督師使者於道，取軍符。以二月十一日抵襄陽近郊，用二十八騎持軍符先馳呼城門督師調兵，守者合符而信，入之。夜半從中起，城遂陷。
獻忠縛襄王置堂下，屬之酒，曰：「吾欲斷楊嗣昌頭，嗣昌在遠。今借王頭，俾嗣昌以陷藩伏法。王努力盡此酒。」遂害之。未幾，渡漢水，走河南，與賀一龍、左金王諸賊合。嗣昌初以襄陽重鎮，仞深溝方洫而三環之，造飛梁，設橫枑，陳利兵而譏訶，非符要合者不得渡。江、漢間列城數十，倚襄陽為天險，賊乃出不意而破之。嗣昌在夷陵，驚悸，上疏請死。下至荊州之沙市，聞洛陽已於正月被陷，福王遇害，益憂懼，遂不食。以三月朔日卒，年五十四。
廷臣聞襄陽之變，交章論列，而嗣昌已死矣。繼咸及河南巡按高名衡以自裁聞，其子則以病卒報，莫能明也。帝甚傷悼之，命丁啟睿代督師。傳諭廷臣：「輔臣二載辛勞，一朝畢命，然功不掩過，其議罪以聞。」定國公徐允禎等請以失陷城寨律議斬。上傳制曰：「故輔嗣昌奉命督勦，無城守專責，乃詐城夜襲之檄，嚴飭再三，地方若罔聞知。及違制陷城，專罪督輔，非通論。且臨戎二載，屢著捷功，盡瘁殞身，勤勞難泯。」乃昭雪嗣昌罪，賜祭，歸其喪於武陵。嗣昌先以勦賊功進太子少傅，既死，論臨、藍平盜功，進太子太傅。廷臣猶追論不已，帝終念之。後獻忠陷武陵，心恨嗣昌，發其七世祖墓，焚嗣昌夫婦柩，斷其屍見血，其子孫獲半體改葬焉。
吳甡，字鹿友，揚州興化人。萬曆四十一年進士。歷知邵武、晉江、濰縣。天啟二年徵授御史。初入臺，趙南星擬以年例出之。甡乃薦方震孺等，而追論崔文昇、李可灼罪，遂得留。後又諫內操宜罷，請召還鄒元標、馮從吾、文震孟，乃積與魏忠賢忤。七年二月削其籍。
崇禎改元，起故官。溫體仁訐錢謙益，周延儒助之。甡恐帝即用二人，言枚卜大典當就廷推中簡用，事乃止。時大治忠賢黨，又值京察，甡言此輩罪惡非考功法所能盡，宜先定其罪，毋混察典。御史任贊化以劾體仁謫，甡論救，而力詆王永光媚璫，請罷黜。皆不納。出按河南。妖人聚徒劫村落，甡遍捕賊魁誅之。奉命振延綏饑，因諭散賊黨。帝聞，即命按陝西。劾大將杜文煥冒功，置之法。數為民請命，奏無不允。遷大理寺丞，進左通政。
七年九月超擢右僉都御史，巡撫山西。甡歷陳防禦、邊寇、練兵、恤民四難，及議兵、議將、議餉、議用人四事。每歲暮扼河防秦、豫賊，連三歲，無一賊潛渡，以閒修築邊牆。八年四月上疏言：「晉民有三苦。一苦凶荒，無計餬口。一苦追呼，無力輸租。一苦殺掠，無策保全。由此悉為盜。請蠲最殘破地十州縣租。」帝即敕議行。戶部請稅間架，甡力爭，弗聽。其秋，我大清平察哈爾國，旋師略朔州，直抵忻、代，守將屢敗。總督楊嗣昌遣副將自代州往偵，亦敗走。甡鐫五級，嗣昌及大同巡撫葉廷桂鐫三級，俱戴罪視事。先是，定襄縣地震者再，甡曰：「此必有東師也。」飭有司繕守具，已而果入。定襄以有備，獨不被兵。山西大盜賀宗漢、劉浩然、高加計皆前巡撫戴君恩所撫，擁衆自恣。甡陽為撫慰，而密令參將虎大威、劉光祚等圖之，以次皆被殲。甡行軍樹二白旗，脅從及老弱婦女跪其下，即免死，全活甚衆。在晉四年，軍民戴若慈母。謝病歸。
十一年二月起兵部左侍郎。其冬，尚書楊嗣昌言邊關戒嚴，甡及添注侍郎惠世揚久不至，請改推。帝怒，落職閒住。十三年冬起故官。明年命協理戎政。帝嘗問京營軍何以使練者盡精，汰者不譁，甡對曰：「京營邊勇營萬二千專練騎射，壯丁二萬專練火器，廩給厚，而技與散兵無異。宜行分練法，技精者，散兵拔為邊勇，否則邊勇降為散兵，壯丁亦然。老弱者汰補，革弊當以漸，不可使知有汰兵意。」帝然之。又問別立戰營，能得堪戰者五萬否，甡對：「京營兵合堪戰。承平日久，發兵勦賊，輒沿途僱充。將領利月餉，游民利剽敓，歸營則本軍復充伍。今練兵法要在選將，有戰將自有戰兵，五萬非難。但法忌紛更，不必別立戰營也。」帝顧兵部尚書陳新甲，令速選將，而諭甡具疏以聞。賜果餌，拜謝出。
十五年六月擢禮部尚書兼東閣大學士。周延儒再相，馮銓力為多，延儒許復其冠帶。銓果以捐資振饑屬撫按題敘，延儒擬優旨下戶部。公議大沸，延儒患之。馮元飆為甡謀，說延儒引甡共為銓地。延儒默援之，甡遂得柄用。及延儒語銓事，甡唯唯，退召戶部尚書傅淑訓，告以逆案不可翻，寢其疏不覆。延儒始悟為甡紿。延儒欲起張捷為南京右都御史，甡力尼之。甡居江北，延儒居江南，各樹黨。延儒引用錦衣都督駱養性，甡持不可。後帝論諸司弊竇，甡言錦衣尤甚，延儒亦言緹騎之害，帝竝納之。
十六年三月，帝以襄陽、荊州、承天連陷，召對廷臣，隕涕謂甡曰：「卿向歷巖疆，可往督湖廣師。」甡具疏請得精兵三萬，自金陵趨武昌，扼賊南下。帝方念湖北，覽疏不悅，留中。甡請面對，帝御昭文閣，諭以所需兵多，猝難集。南京隔遠，不必退守。甡奏：「左良玉跋扈甚，督師嗣昌九檄徵兵，一旅不發。臣不如嗣昌，而良玉踞江、漢甚於曩時。臣節制不行，徒損威重。南京從襄陽順流下，窺伺甚易，宜兼顧，非退守。」大學士陳演言：「督師出，則督、撫兵皆其兵。」甡言：「臣請兵，正為督、撫無兵耳。使臣束手待賊，事機一失，有不忍言者。」帝乃令兵部速議發兵。尚書張國維請以總兵唐通、馬科及京營兵共一萬畀甡。又言此兵方北征，俟敵退始可調。帝命姑俟之。甡屢請，帝曰：「徐之，敵退兵自集，卿獨往何益？」
踰月，延儒出督師，朝受命，夕啟行。蔣德璟謂倪元璐曰：「上欲吳公速行，緩言相慰者，試之耳，觀首輔疾趨可見。」甡卒遲回不肯行。部所撥唐通兵，演又請留，云關門不可無備。甡不得已，以五月辭朝。先一日出勞從騎，帝猶命中官賜銀牌給賞。越宿忽下詔責其逗遛，命輟行入直。甡惶恐，兩疏引罪，遂許致仕。既行，演及駱養性交搆之，帝益怒。至七月，親鞫吳昌時，作色曰：「兩輔臣負朕，朕待延儒厚，乃納賄行私，罔知國法。命甡督師，百方延緩，為委卸地。延儒被糾，甡何獨無？」既而曰：「朕雖言，終必無糾者，錦衣衞可宣甡候旨。」甡入都，敕法司議罪。十一月遣戍金齒。南京兵部尚書史可法馳疏救，不從。
贊曰：明季士大夫問錢穀不知，問甲兵不知，於是嗣昌得以才顯。然迄無成功者，得非功罪淆於愛憎，機宜失於遙制故耶？吳甡按山右有聲，及為相，遂不能有為。進不以正，其能正邦乎？抑時勢實難，非命世材，固罔知攸濟也。
