四十五年十二月庚子，世宗崩。壬子，即皇帝位。以明年為隆慶元年，大赦天下。先朝政令不便者，皆以遺詔改之。召用建言得罪諸臣，死者卹錄。方士悉付法司治罪，罷一切齋醮工作及例外採買。免明年天下田賦之半，及嘉靖四十三年以前逋賦。釋戶部主事海瑞於獄。是年，土魯番入貢。
隆慶元年春正月丙寅，罷睿宗明堂配享。戊辰，復鄭王厚烷爵。丁丑，追尊母康妃為孝恪皇太后。二月戊子，祭大社大稷。乙未，冊妃陳氏為皇后。吏部侍郎陳以勤為禮部尚書兼文淵閣大學士，禮部侍郎張居正為吏部左侍郎兼東閣大學士，預機務。三月壬申，葬肅皇帝於永陵。乙酉，土蠻犯遼陽，指揮王承德戰歿。夏四月丙戌朔，享太廟。丙午，禁屬國毋獻珍禽異獸。丁未，御經筵。五月己未，黃河決口工成。辛酉，祀地於北郊。丁丑，高拱罷。六月戊戌，以霪雨修省，素服避殿，御皇極門視事。是月，新河復決。秋七月辛巳，招撫山東、河南被災流民，復五年。八月癸未朔，釋奠於先師孔子。九月乙卯，俺答寇大同，詔嚴戰守。癸亥，俺答陷石州，殺知州王亮采，掠交城、文水。壬申，土蠻犯薊鎮，掠昌黎、盧龍，至於灤河。詔宣大總督侍郎王之誥還駐懷來，巡撫都御史曹亨駐兵通州。甲戌，郭朴致仕。免襄陽、鄖陽被災秋糧。乙亥，總兵官李世忠援永平，與敵戰於撫寧，京師戒嚴。冬十月丙戌，寇退，京師解嚴。甲辰，諭羣臣議邊防事宜。寧夏總兵官雷龍出塞邀擊河套部，敗之。十一月癸亥，祀天於南郊。是年，廣東賊大起。琉球入貢。
二年春正月己卯，給事中石星疏陳六事，杖闕下，斥為民。二月丁酉，寇犯柴溝堡，守備韓尚忠戰死。己亥，耕耤田。丁未，如天壽山，謁長陵、永陵。庚戌，還宮，免所過田租有差。三月辛酉，立皇子翊鈞為皇太子，詔赦天下。乙丑，廣西總兵官俞大猷討廣東賊。戊辰，賜羅萬化等進士及第、出身有差。丙子，幸南海子。戊寅，京師地震，命百官修省。夏六月庚辰，遣使兩畿錄囚。己丑，廣東賊曾一本寇廣州，殺知縣劉師顏。秋七月己酉，賊入廉州。丙寅，徐階致仕。冬十月戊寅，免南畿被災秋糧，振淮、徐饑。己亥，廢遼王憲㸅為庶人。甲辰，免畿內、河南被災秋糧。十一月壬子，宣府總兵官馬芳襲俺答於長水海子，又敗之鞍子山。辛酉，免江西被災稅糧。戊辰，祀天於南郊。己巳，命廣東、福建督撫將領會勦曾一本。十二月庚寅，世宗神主祔太廟。丁酉，限勳戚莊田。是年，琉球入貢。
三年春正月壬子，大同總兵官趙岢敗俺答於弘賜堡。二月庚辰，免陝西被災秋糧。三月戊辰，曾一本陷碣石衞，裨將周雲翔殺參將耿宗元，叛附於賊。夏四月己丑，總兵官雷龍出塞襲河套部，敗之。五月庚戌，總兵官郭成等破賊於平山，周雲翔伏誅。甲寅，御史詹仰庇請罷靡費，斥為民。秋七月壬午，河決沛縣。乙酉，詔天下有司實修積穀備荒之政。壬辰，遣使振沿河被災州縣。八月癸丑，廣東賊平，曾一本伏誅。壬戌，禮部尚書趙貞吉兼文淵閣大學士，預機務。丁卯，振南畿、浙江、山東水災。九月丙子，俺答犯大同，掠山陰、應州、懷仁、渾源。辛卯，大閱。冬十一月甲戌，祀天於南郊。庚辰，京師地震有聲，敕修省。十二月己亥，命廠衞密訪部院政事。庚申，召高拱復入閣。乙丑，尚寶寺丞鄭履淳以言事廷杖下獄。是冬，免兩畿、山東、浙江、河南、湖廣稅糧。是年，陝西賊起。琉球、土魯番入貢。
四年春正月己巳朔，日有食之，免朝賀。辛未，避殿修省。是月，倭入廣海衞城。二月乙丑，分設三大營文武提督六人。夏四月戊戌，京師地震。丙午，俺答寇大同、宣府，官兵拒却之。是月，陝西賊寇四川。五月癸酉，給事中李己諫買金寶，廷杖下獄。秋七月己巳，禁章奏浮冗。命撫、按官嚴禁有司酷刑。戊子，陳以勤致仕。乙未，免四川被災稅糧。八月庚戌，宣、大告警，敕邊備。九月癸酉，陝西水災，蠲振有差。甲戌，河決邳州。壬午，免北畿、湖廣被災稅糧。癸未，寇犯大同，副總兵錢棟戰死。戊子，犯錦州，總兵官王治道等戰死。甲午，罷京營文武提督，置總督協理大臣。冬十月癸卯，俺答孫把漢那吉來降。丁未，以把漢那吉為指揮使。壬戌，考察給事中、御史。十一月丁丑，俺答乞封。己卯，祀天於南郊。乙酉，趙貞吉罷。己丑，禮部尚書殷士儋兼文淵閣大學士，預機務。十二月丁酉，俺答執叛人趙全等九人來獻，詔遣把漢那吉歸，厚賜之。乙卯，受俘，磔趙全等於市。
五年春二月甲午，廷臣及朝覲官謁皇太子於文華左門。己未，封皇子翊鏐為潞王。三月己卯，賜張元忭等進士及第、出身有差。己丑，封俺答為順義王。夏四月甲午，河復決邳州。五月壬戌，古田獞賊平。戊寅，李春芳致仕。六月辛卯，京師地震者三，敕修省。甲辰，授河套部長吉能為都督同知。甲寅，順義王俺答貢馬，告廟受賀。丙辰，俺答執趙全餘黨十三人來獻。秋八月癸卯，許河套部互市。九月癸未，三鎮貢市成。冬十月己亥，河南、山東大水，申飭河防。十一月己巳，殷士儋致仕。是年，琉球、土魯番入貢。
六年春正月辛未，築徐州至宿遷隄三百七十里。二月丙申，倭寇廣東，陷神電衞，大掠。山寇復起。閏月丁卯，御皇極殿門，疾作，遽還宮。乙亥，倭寇高、雷，官軍擊敗之。夏四月戊辰，禮部尚書高儀兼文淵閣大學士，預機務。五月壬辰，免廣東用兵諸郡逋賦。己酉，大漸，召大學士高拱、張居正、高儀受顧命。庚戌，崩於乾清宮，年三十有六。七月丙戌，上尊諡，廟號穆宗，葬昭陵。
